메디칼타임즈=최선 기자갱년기 및 유방암 치료로 얼굴이 후끈거리고 밤에 식은땀을 흘리는 혈관운동증상(VMS)을 경험하는 환자들에게 새 치료 옵션이 등장할 전망이다.비호르몬성 신약 후보물질 Q-122가 임상 2상에서 효과와 안전성을 충족해, 특히 호르몬 대체요법이 금지된 유방암 환자의 미충족 수요를 해결할 수 있을 것으로 기대를 모으고 있다.자료사진호주 QUE Oncology 소속 아만다 브셀자 박사 등이 진행한 타목시펜 또는 아로마타아제 억제제를 복용하는 유방암 환자의 혈관운동 증상에 대한 Q-122 투약 임상 결과가 국제학술지 란셋에 12일 게재됐다(doi.org/10.1016/S0140-6736(22)01977-8).여성의 75% 이상이 폐경과 관련해 혈관운동증상을 경험한다. VMS는 심한 경우 심한 열감, 땀으로 인해 일상생활에 지장을 초래할 정도로 삶의 질 부분에 크게 관여한다.VMS의 표준 치료로는 에스트로겐 결핍 치료(타목시펜 및 아로마타아제 억제제 투약)가 있지만 유방암은 재발 위험이 높아 이와 같은 호르몬 대체요법이 금지된다.연구진은 비호르몬성 경구 신약 후보물질 Q-122가 유방암 환자들의 미충족 수요에 대응하는지 확인하기 위해 호주, 뉴질랜드 및 미국의 18개 기관에서 임상 2상을 진행했다.2018년 10월 24일부터 2020년 9월 9일 사이에 243명의 환자를 선별했으며, 그 중 131명을 1 대 1로 무작위 할당해 Q-122 100mg(n=65) 또는 위약(n=66)을 28일 동안 하루 2회 투약했다. 이후 Q-122와 위약 사이의 안면 홍조 및 식은땀 중등도 지수(msVMS-SS) 등의 점수 변화 및 이상반응 발현 여부를 비교했다.분석 결과 Q-122는 위약과 비교해 치료 28일 동안 기준선에서 msVMS-SS의 평균 백분율 변화가 훨씬 더 컸다(Q-122 -39%, 위약 -26%).치료 관련 이상 반응은 일반적으로 경증에서 중등도에 그쳤으며 두 그룹 간에 유사했다(Q-122 17%, 위약 14%). 심각한 부작용은 Q-122 그룹에서 발생하지 않았지만 위약군에선 2명이 발생했다.연구진은 "임상 결과 Q-122는 혈관운동증상에 대한 효과적이고 내성이 뛰어난 비호르몬 경구 치료제로  폐경기 호르몬 요법의 대안이 필요한 잠재적으로 사용이 가능하다"며 "효과를 확인하기 위한 Q-122에 대한 대규모, 장기간에 걸친 추가 임상을 지지한다"고 덧붙였다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 #A씨(31세, 여)는 전이가 진행된 4기 유방암 환자로 HR 양성(+)/HER2 음성(-) 전이성 유방암 진단을 받았다. 이제막 회사에서는 업무에 대한 인정을 받고 있었고, 결혼을 준비하며 새로운 인생을 꿈꾸는 중이었다. 하지만 유방암 진단과 함께 치료를 위해 다니던 직장을 그만두면서 당장 현실적으로 경제적인 부담과 함께, 병원으로부터 치료를 위한 난소절제술을 받아야 한다는 권고를 듣고 심리적인 고통도 이만저만이 아니었다. 그동안 준비해왔던 결혼과 자녀계획, 직장 등 삶 전체를 포기해야할지도 모른다는 불안감을 참아내기가 어려웠기 때문이다. 국내 폐경전 발병 빈번 "서구 대비 2배 이상 높아" 보건복지부가 2019년도에 발간한 암등록통계에 따르면, 유방암은 국내 여성암 발생률 1위 암종으로 2017년 기준 2만2300명의 환자가 발생했다. 이중 약 절반이 폐경전 유방암 환자이다. 앞서 소개한 A씨의 이야기처럼 폐경전 유방암 환자들은 자신의 건강과 함께 사회적, 경제적인 손실까지 감당해야 한다. 한창 직장에서, 가정에서 중추적인 역할을 해야 하지만 암이라는 장애물을 만나 모든 것을 잃을 수도 있는 상황에 놓인다. 실제 국내 유방암 환자현황을 살펴보면, 40대 환자에서 높은 발생률을 보인다. 40대 이하의 환자도 약 10.5%로 서구에 비해 2배 이상 높게 나타나며 폐경전 환자의 비율이 월등히 높다. 이러한 폐경전 유방암은 폐경후 유방암 대비 암세포가 공격적이며 예후가 나쁜 것으로 알려졌다. 또한 암세포가 전이된 경우 예후가 더욱 좋지 않다. 한국유방암학회 유방암백서를 보면, 국내유방암의 5년 상대생존율은 93.2%로 높게 나타나지만 진행성 및 전이성 유방암으로 진단받을 경우 5년 상대생존율은 27%로 급격하게 감소한다. 전이성 유방암은 4기 유방암 중 암세포가 뇌, 폐, 뼈, 간 등 인체의 다른 장기로 전이된 상태를 말한다. 치료 예후가 좋지 않고 증상이 심각한 전이성 유방암의 치료 목표는 완치가 아닌 무진행생존기간(PFS)과 전체 생존기간(OS)을 연장시키고, 이와 동시에 치료의 부작용은 최소화하는 것이다. 유방암 환자가 처음 전이성 유방암으로 진단받는 비율은 5% 미만으로 낮게 나타나지만, 초기 진단 및 조기치료를 받은 국내 여성의 40%는 전이성 유방암으로 진행된다. 표적신약 급여 처방위해선 난소절제술 시행? "여성성 상실 문제 크다" 먼저 폐경후 환자의 경우엔 풀베스트란트와 CDK4/6 억제제 병용요법이 급여권에 진입하는 등 치료환경에 개선이 이뤄지고 있다. 선발품목인 '입랜스(팔보시클립)'와 '버제니오(아베마시클립)'의 경우는 지난 6월 1일 HR+/HER- 전이성∙재발성 유방암 환자를 대상으로 이전에 내분비요법 후 질환이 진행됐거나 이전에 CDK4/6 억제제 또는 풀베스트란트를 투여 받은 적이 없는 환자(폐경 전 여성의 경우 4주 간격의 고세렐린(goserelin) 혹은 류프롤라이드(leuprolide)를 함께 투여해야 함)의 2차 치료 이상에서 급여가 적용됐다. 하지만 국내 환자를 포함해 폐경전 환자를 대상으로 1차 치료에서 부터 임상적 유용성 데이터를 확보하고 있는 '키스칼리(리보시클립)'는 여전히 급여권에 진입하지 못했으며, 현재 암질환심의위원회를 통과해 심평원의 경제성평가 결과를 기다리고 있는 상황이기도 하다. 지난 3월 국내 출시된 후발품목인 키스칼리는, 일단 폐경여부와 상관없이 아로마타제 억제제 및 풀베스트란트 병용 모두에서 전체 생존기간을 연장한 CDK4/6 억제제 계열약으로 기대를 모으고 있다. 무엇보다 지난 20년동안 폐경전 여성에서 진행성 및 전이성 유방암에 초점을 잡은 임상연구는 거의 진행되지 않았을 정도로 새로운 치료 옵션에 대한 관심이 저조했던 탓도 있다. 이와 관련해 'MONALEESA-7 연구'를 살펴보면, CDK4/6 억제제에서는 처음으로 폐경전 HR+/HER2- 진행성 및 전이성 유방암 환자에서 삶의질을 유지하면서 내분비요법 단독요법 대비 사망 위험을 약 30% 감소시켰다. 특히 해당 임상의 경우, 한국인 포함 아시아 환자가 30% 가량 대거 등록된 결과라는데 주목할만 하다는 평가도 나온다. 국립암센터 혈액종양내과 이근석 교수는 "폐경전 유방암은 폐경후보다 암의 진행속도가 빠르고 재발 및 전이 위험이 높다. 그만큼 치료기간도 길어지기 때문에 환자들의 몸과 마음이 지쳐갈 수밖에 없다"면서 "전이성 유방암 진단 후 빠르게 효과가 좋은 치료제로 치료를 받는 것이 무엇보다 중요하고, 젊은 여성인 만큼 삶의질에 대한 고려도 함께 돼야 한다"고 강조했다. 그러면서 "다행히도 국내 연구자주도의 폐경전 여성을 대상으로하는 임상 결과가 발표되면서 효과 좋은 치료제를 폐경여부에 관계없이 쓸 수있다는 사실은 그간 치료 옵션이 부족했던 폐경전 환자들에 굉장히 희망적이다"고 밝혔다. 이러한 상황에서 키스칼리는 대규모 임상을 통해 침습적인 난소절제술 대신 난소기능억제제와 아로마타아제 억제제를 병용한 내분비요법에 키스칼리를 추가해 치료효과를 입증했다. A씨 사례와 같은 폐경전 유방암 환자에 고민없이 치료를 선택할수 있는 옵션이 생긴 셈이다. 국립암센터 혈액종양내과 심성훈 교수는 "폐경전 환자의 경우 CDK4/6 억제제를 급여 처방받기 위해서는 난소절제술을 받아야 한다"며 "이로인해 환자들은 수술에 대한 부담감과 동시에 여성성의 상실이라는 큰 심리적 스트레스에 직면하게 된다"고 지적했다. 이어 "난소절제술없이 전체 생존기간을 연장하면서 삶의질을 유지하는 등 임상적 유용성을 확인한 치료제가 진입한 만큼, 젊은 환자들이 전이성 유방암 치료과정에서 겪게 되는 어려움을 고려해 조속히 검토되길 바란다"고 덧붙였다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 CDK4/6 억제제 후발품목으로 3월 국내 처방권에 진입한 '키스칼리'가 내장전이가 있는 전이성 유방암 환자에서 전체 생존혜택을 검증하며 1차 옵션으로 귀추가 주목된다. 특히 새로운 하위분석 결과에서 전이 유형이나 병용 약제 및 폐경 상태에 관계없이 일관적인 전체 생존기간(OS) 개선 효과를 보여준 것은 계열약제의 차별점으로 분석된다. 전이성 유방암치료제 키스칼리(리보시클립)의 전체 생존기간 개선 효과를 평가한 임상결과는 오는 29일(현지시간)부터 열리는 올해 미국임상종양학회(ASCO) 온라인 학술대회에서 발표를 앞두고 있다. 이번 결과는 키스칼리의 3상임상인 'MONALEESA-7 연구'와 'MONALEESA-3 연구'의 하위분석을 통한 결과가 공개될 예정. 주요 결과를 보면, 키스칼리+내분비요법 병용은 내분비요법 단독요법과 비교해 호르몬수용체(HR) 양성, 인간상피세포성장인자수용체2(HER2) 음성(HR+/HER2-)인 내장 전이를 동반한 진행성 또는 전이성 유방암 환자에서 전체 생존기간을 개선하는 것으로 나타났다. 책임저자인 사라 캐논 연구소 데니스 야들리(Denise Yardley) 박사는 "2건의 3상 임상을 함께 분석한 이번 결과는 폐경 상태나 전이 위치에 관계없이 1차 치료에서 키스칼리를 처방할 수 있음을 보여준다"며 "내장전이가 있는 환자는 보통 예후가 더 좋지 않으며 치료 내성 위험이 더 크기 때문에 해당 환자군에서 키스칼리 병용요법이 보여준 일관된 전체생존개선 효과는 매우 의미가 있다"고 밝혔다. MONALEESA 임상은 키스칼리를 폐경 전 여성에서 비스테로이드 아로마타아제 억제제(NSAI)+고세렐린과 병용(MONALEESA-7), 폐경 후 여성에서 풀베스트란트와 병용(MONALEESA-3)하여 평가한 연구로, 참가자의 약 60%에서 내장전이가 있었다. MONALEESA-7 임상에서 키스칼리+내분비요법은 해당 환자군 대상 사망위험을 30% 감소시켰으며, MONALEESA-3에서는 사망위험을 20% 감소시켰다. 간 전이가 있는 환자의 경우 MONALEESA-7 임상에서 키스칼리 병용요법은 사망위험 47% 감소시켰으며, MONALEESA-3에서는 사망위험 37% 줄였다. 이상반응은 전체 환자군에서 일관적으로 나타났다. 한편 이번 학회에서 발표되는 키스칼리의 추가 임상 데이터는 세 건이 있다. 진행성 유방암에서 신호전달경로 및 암 관련 약 550개의 유전자로 구성된 표적패널을 통해 최대규모의 CDK4/6 억제제의 통합(pooled) 바이오마커 데이터세트가 공개되는 동시에, 환자 3,246명을 대상으로 한 1차 치료에서 키스칼리+레트로졸 병용을 평가하는 3b상 단일군 임상 'CompLEEment-1 연구' 업데이트, CDK4/6 억제제 치료 후 가장 흔한 이상반응인 호중구 감소증의 경제적 부담을 평가하는 리얼월드 데이터를 활용한 후향적 연구 결과 등이다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 전이성 유방암약 화이자 '입랜스'에 이은 후발 CDK4/6 억제제 계열 표적항암제 '키스칼리'가 국내 처방권에 진입했다. 후발 품목이지만 주요 시판허가 임상에 아시아 환자의 참여 비율이 30% 수준으로 높게 등록되면서, 향후 경쟁도 관전 포인트다. 한국노바티스(대표조쉬 베누고팔)는 10월 30일부로 키스칼리(리보시클립숙신산염)가 폐경 전∙후 HR+/HER2-(호르몬수용체(HR) 양성, 상피세포성장인자수용체2(HER2) 음성) 진행성 또는 전이성 유방암 치료제로 식품의약품안전처의 허가를 받았다고 밝혔다. 식품의약품안전처의 이번 승인은 키스칼리의 유의미한 무진행생존기간(PFS) 연장 등의 임상적 효능을 입증한 임상 결과를 근거로 이뤄졌다. 3상 임상인 'MONALEESA-7 연구' 결과 폐경 전 또는 폐경 이행기 HR+/HER2- 진행성∙전이성 유방암 환자의 1차 치료에서, 기존 내분비요법의 단독 투여 대비 키스칼리+내분비요법(난소 기능 억제제와 아로마타제억제제 병용) 투여가 환자의 생존기간을 연장한 것. 본 임상연구의 초기 계획부터 주도적인 역할을 한 서울대병원 혈액종양내과 임석아 교수는 "MONALEESA-7은 아시아 연구자가 주도적으로 제안하고 진행한 임상연구로, 본 연구에 아시아 환자가 전체 환자 중 약 30% 등록된 것은 아시아 지역에서 폐경 전 유방암의 새로운 치료법에 대한 필요성이 특히 컸다는 점을 반영한다"고 강조했다. 이어 "지난 20년 동안 폐경 전 진행성∙전이성 유방암에 초점을 맞춘 임상연구는 거의 진행되지 않았을 정도로 새로운 치료 옵션에 대한 관심이 저조했던 상황에서, MONALEESA-7은 침습적인 난소절제술 대신 난소 기능 억제제와 아로마타아제억제제를 병용한 내분비요법에 키스칼리를 추가하여 폐경 전 진행성∙전이성 유방암 환자만을 대상으로 진행한 유일한 대규모 3상 임상연구라는 점에서 큰 의미가 있다"고 말했다. 또한 폐경 후 여성의 경우는, 3상임상인 'MONALEESA-3 연구'를 통해 진행성∙전이성 유방암의 1차 치료제로서 또는 내분비요법 후 질환이 진행된 경우 기존 내분비요법 단독 투여 대비 키스칼리+풀베스트란트 병용 투여 시 치료 효과가 높다는 것과 생존기간의 연장을 입증했다. 'MONALEESA-2 연구'에서는 진행성∙전이성 유방암의 1차 치료제로서 기존 내분비요법의 단독 투여 대비 키스칼리+아로마타아제 억제제 병용 사용 시 내장 전이 여부와 관계 없이 지속적으로 높은 효과를 나타냈다. 키스칼리의 권장 용량은 28일을 전체 주기로, 1일 1회 600mg(200mg 3정)을 21일 간 연속 경구투여하고 7일간 휴약 한다. 음식과 함께 또는 무관하게 복용할 수 있으며 매일 대략의 정해진 시간대에 복용하도록 한다. 한편 국내 유방암 환자 중 전이성 유방암으로 최초 진단을 받은 여성은 5% 미만이지만 유방암 초기 진단 및 조기 치료를 받은 국내 여성의 40%는 전이성 유방암으로 진행되는 것으로 알려졌다. 전이성 유방암은 4기 유방암 중 암세포가 인체의 다른 장기로 전이돼 완치가 어려운 상태를 의미하며 계속되는 재발로 치료의 부작용을 최소화하면서 생존기간을 연장하는 것이 치료의 목표가 된다. 특히 국내 유방암은 폐경 전 환자의 비율이 서구보다 2배 이상 월등히 높고, 폐경 전 유방암은 폐경 후 유방암에 비해 공격적이며 예후가 좋지 않아 재발과 전이의 확률이 높다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 폐경전 여성 비율이 높은 국내 호르몬 수용체 양성 전이성 유방암 분야에, 표적 치료제 병용전략의 역할이 커지고 있다. 특히 CDK4/6 억제제 계열약들이 폐경 후 여성 환자군에 더해, 폐경 전 환자에서도 동일한 생존 혜택을 입증하며 약물 선택지를 넓히고 있는 것이다. 더불어 서양과 달리 국내의 경우 40~50대의 젊은 여성 유방암 환자들이 절반 가까이 늘고 있다는 것도 주목할 점이다. 최근 심평원의 항암제 급여기준에 따르면, 폐경 전 젊은 전이성 유방암 환자들이 현실적으로 접근 가능한 내분비요법 옵션은 '고세렐린'에 '타목시펜'을 가감하거나 고세렐린에 '아로마타아제 억제제'를 추가하는 전략 뿐이며, 이 외에는 항암화학요법이라는 제한된 선택지를 제시하고 있다. CDK4/6 억제제 선발품목인 입랜스(팔보시클립)의 경우도, 폐경 후 여성의 1차 내분비요법으로서 '레트로졸(letrozole)'과의 병용 급여는 적용됐지만 폐경 전 환자를 포함한 내분비요법 후 질환이 진행된 여성에서 '풀베스트란트(fulvestrant)'와의 병용요법은 급여에서 아직 벗어나 있는 것이다. 그런데, 최근엔 난소기능억제제를 매달 맞으면서 에스트로겐 수용체를 분해시키는 풀베스트란트에 CDK 4/6 억제제를 병용하는 대규모 임상 데이터들이 쌓이고 있다. 전이성 유방암에서, 젊은 환자를 대상으로 한 CDK4/6 억제제 임상은 3건이 대표적이다. 선발품목인 입랜스가 2015년 팔보시클립과 풀베스트란드 병용요법을 평가한 'PALOMA-3 연구'를 처음으로 발표했고 뒤이어, 2017년 릴리 '버제니오(아베마시클립)'가 동일 대상군에 풀베스트란트 병용요법 결과를, 2018년 노바티스 '키스칼리(리보시클립)'가 타목시펜과 비스테로이드성 아로마타아제 억제제(NSAI)와 내분비호르몬요법인 고세렐린 병용전략을 내놓았다. 국립암센터 이근석 교수(유방암센터장)는 "1차 호르몬 약제에는 타목시펜 등의 SERM제제, 페마라 등의 아로마타아제 억제제(AI), SERD, CDK4/6 억제제 등이 있지만 지금껏 임상자료를 보면 치료제의 무진행생존기간만을 비교해봐도, AI와 CDK4/6 억제제의 병용사용이 최대 28.2개월로 여타 제제 대비 가장 긴 임상적 혜택을 보여주고 있다"고 강조했다. 국내 폐경전 환자 절반 차지 "CDK4/6 억제제 폐경후 환자와 동일 혜택 보여" 먼저 폐경전 여성 환자를 대상으로 잡은 대표적 임상 결과는 '입랜스(팔보시클립)'의 PALOMA-3 연구부터 시작된다. 임상에 등록된 환자들은 폐경 전과 후 유방암 환자들로, 내분비요법을 받았지만 질병이 진행된 HR+/HER2- 전이성 유방암 환자 대상으로 입랜스와 풀베스트란트 병용요법과 위약과 풀베스트란트 병용요법을 비교했다. 그 결과, 무진행생존기간 중간값은 입랜스 병용군에서 11.2개월로 풀베스트란트 단독군 4.6개월보다 약 2배 이상 길게 나타났다. 호르몬 단독 요법에 비해 항암화학요법의 도입 시기를 2배 가량 늦출 수 있다는 분석이다. 올해 미국임상종양학회(ASCO)에서 발표된 2건의 임상결과에서도 혜택은 다르지 않았다. 입랜스와 내분비요법 병용군은 20.1개월, 카페시타빈 단독군은 14.4개월로 차이를 보였다. 또 대조군 대비 질병 진행 및 사망 위험은 34% 감소시킨 것으로 나타났다. 후발품목으로 처방권에 진입한 '버제니오(아베마시클립)' 역시 풀베스트란트 병용요법과 위약 투여군(풀베스트란트 단독요법)을 비교한 임상 결과를 가지고 있다. 결과를 보면, 19.5개월(중간값)의 추적관찰 기간 무진행 생존기간(Investigator-assessed PFS) 중간값은 버제니오 병용군에서 16.4개월로 위약군 9.3개월에 유의하게 앞선 것이다. 이어 올해 6월 ASCO 유방암 세션에서 발표된 '키스칼리(리보시클립)'의 폐경전 호르몬 양성 전이성 유방암 환자 임상도 주목할 결과다. 대규모 임상을 통해 관건이었던 전체 생존율(OS) 개선에 성공한 것. 'MONALEESA-7 연구'는 내분비호르몬(고세렐린과 비스테로이드 아로마타아제 억제제(NSAI) 또는 타목시펜 치료를 받고 있는 환자들에게 키스칼리 또는 위약을 비교한 무작위 대조군 3상 연구로 총 672명의 환자(아시아 환자 30%)가 등록됐다. 그 결과 리보시클립 투약군의 전체 생존율은 위약 대비 29% 높았다. 42개월째 전체 생존율은 리보시클립은 70.2%, 위약은 46.0%였다. 기존 치료제에 따라 NSAI 투여 환자들의 OS 개선도는 30%였으며, 타목시펜투여 환자들은 21%로 생존혜택이 비교된 것이다. 이근석 교수는 "MONALEESA-7 연구가 폐경 전 여성을 대상으로 올해 ASCO에서 결과를 발표했다. CDK4/6 계열약 가운데 처음으로 전체 생존기간 데이터가 나왔다는 것은 의미가 크다"며 "현재 폐경 후 여성에서처럼 폐경 전 여성에서도 동등한 임상적 혜택이 검증이되면서 굳이 현행 적응증에 따라 해당 표적약을 사용하기 위해 난소절제를 해야하는지는 의문이 크다"고 말했다. 이어 "입랜스의 PALOMA-3 연구의 하위분석에서도 생존혜택과 관련해 항암치료를 17개월이라는 시간을 번 것은 환자 본인뿐 아니라 사회 생산적 활동에서도 이득이 크게 나온다"고 평가했다. 서울대병원 혈액종양내과 임석아 교수는 "해외에서 폐경 전 유방암 환자의 분포가 15~20% 정도를 차지하는 것과 달리 오히려 국내에서는 45세에서 55세까지 폐경 전 여성 비율이 살짝 높은 수준으로 파악되는데, 주목할 점은 폐경 전 여성에서 유방암 발병이 생물학적으로 공격적으로 암이 진행한다는 사실"이라고 강조했다. 따라서 "똑같이 호르몬 수용체가 양성인 유방암이라고 해도 고령에 비해 젊은 연령에서는 성장인자도 더 많이 나오고, 공격적인 동시에 전이가 빨리 이뤄진다"며 "젊은 유방암 환자가 많은 국내 상황에서 특징적으로 삼중음성유방암 및 HER2 양성 유방암의 비율이 높고, 나이든 여성의 유방암보다 좋지 않은 치료경과를 보이는 경우가 많다"고 유병 상황을 설명했다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 '60%에 육박하는 호르몬 수용체 양성 전이성 유방암.' 그 가운데 국내에는, 폐경 전 비교적 젊은 여성에서 발병률이 크게 올라가며 표적 치료전략에도 새로운 의학적 요구가 따르고 있다. 폐경 후 유방암에 비해 공격적이고 전이가 빨리 이뤄지는 만큼, 약물 치료전략에도 효과적인 대응방안이 필요하다는 것이다. 국가암정보센터 조사자료를 보면, 연령군별 암발생률에 따라 15~34세까지는 갑상선암 발병률이 높으나 중년층에 해당하는 35~64세에서는 유방암이 가장 많이 발병하는 것으로 나타났다. 더욱이 국내는 40대와 50대가 주요 발병 연령군으로, 60~70대에 발병하는 미국 등 해외지역에 비해 젊은 환자 발생률이 높다는 유병 특징을 가진다. 관건은 폐경 시기를 기점으로 나뉜다. 서구권 여성은 폐경 후 전이성 유방암 발생이 70~85%로 대다수를 차지하지만, 우리나라는 약 53%가 폐경 전 시기인 젊은 여성에서 발생한다는 것이다. 서울대병원 혈액종양내과 임석아 교수는 "외국은 대개 유방암 환자들의 연령대가 높다. 가장 많은 연령(peak age)대 분포를 보게되면, 보통 미국이나 영국은 70대 정도로 나타난다"면서 "그런데 우리나라는 상대적으로 젊은 40대말에서 50대에서 정점을 보인다"고 설명했다. 이어 "해외에서 폐경 전 유방암 환자의 분포가 15~20% 정도를 차지하는 것과 달리 오히려 국내에서는 45세에서 55세까지 폐경 전 여성 비율이 살짝 높은 수준으로 파악되는데, 주목할 점은 폐경 전 여성에서 유방암 발병이 생물학적으로 공격적으로 암이 진행한다는 사실"이라고 강조했다. 따라서 "똑같이 호르몬 수용체가 양성인 유방암이라고 해도 고령에 비해 젊은 연령에서는 성장인자도 더 많이 나오고, 공격적인 동시에 전이가 빨리 이뤄진다"고 덧붙였다. 여기서 유방암 재발의 주요 예후인자 중 하나가 40세 이전의 젊은 연령이라는 점도 주목할 점이다. 발병 연령이 어릴수록 종양이 크고 공격적인 전이성 유방암으로 발전될 가능성이 높기 때문. 따라서 학계 전문가들은 "젊은 유방암 환자는 폐경 후 환자에 비해 상대적으로 암의 진행속도가 빠른 경향을 보여 재발 및 전이의 위험에 각별히 유의해야 한다"는데 공통된 목소리를 내고 있다. 현행 유방암 치료 전략에 따르면, 암이 진행된 정도와 발생 부위, 크기 등에 따라 수술과 항암화학요법, 방사선치료, 항호르몬요법을 적절히 조합하여 치료하게 된다. 수술 후에도 암이 재발하는 경우 항호르몬제와 항암화학요법, 표적치료 등을 시행하지만 대부분의 재발성 유방암은 약에 내성이 생겨서 3차, 4차 투여 이후에는 갈수록 반응률이 떨어지고 부작용이 커지는 한계가 따르는 것으로 나타난다. 특히 전이성 유방암의 경우 1차 치료가 실패하면 후속약제의 치료 반응률이 이전 약제 대비 절반까지 감소하며, 항암화학요법이 다양한 부작용을 동반해 초기에 효과적인 치료 약제를 선택하는 것이 중요하다는 분석이 나오는 이유다. 호르몬 수용체 양성, 폐경 전 유방암 치료 문제점은? 여기서 CDK 4/6 억제제 최초 계열약제인 입랜스(팔보시클립)는, 2016년 8월 국내 허가된 호르몬 수용체 양성(HR+)/사람상피세포성장인자수용체2 음성(HER2-) 전이성 유방암 치료 분야에서 2년 이상의 무진행생존기간(PFS)을 입증한 약물로 기대를 모은 바 있다. 전체 유방암 중 환자 수는 가장 많지만 치료옵션이 비교적 적은 HR+/HER2- 유방암 분야(59.3%)에서 기존 단독요법 대비 개선된 병용 효과를 입증하며 새로운 치료 대안으로 제시된 것이다. 현재 허가 적응증을 보면, 입랜스는 폐경 후 환자뿐 아니라 폐경 전의 젊은 HR+/HER2- 전이성 유방암 환자에도 사용이 가능하도록 허가를 받았다. 하지만 병용 급여에 있어서는 온도차를 보인다. 국내 유방암 환자의 연령대가 비교적 젊음에도, 입랜스 허가 사항 중 폐경 후 여성의 1차 치료에서만 급여가 허가됐기 때문이다. 폐경 후 여성의 1차 내분비요법으로서 '레트로졸(letrozole)'과의 병용 급여는 적용됐지만, 폐경 전 환자를 포함한 내분비요법 후 질환이 진행된 여성에서 '풀베스트란트(fulvestrant)'와의 병용요법은 보험급여에서 벗어나 있는 것. 따라서 비교적 젊은 연령대의 유방암 환자들이 많은 국내에서는, 팔보시클립과 풀베스트란트 병용 치료가 필요한 폐경 전 환자들의 경우 국민청원, 환우회 게시글 등을 통해 비급여로 인한 월 수백만원의 치료비 부담을 호소하고 있다. 심평원의 항암제 급여기준에 따르면, 폐경 전 젊은 전이성 유방암 환자들이 현실적으로 접근 가능한 내분비요법 옵션은 '고세렐린'에 '타목시펜'을 가감하거나 고세렐린에 '아로마타아제 억제제'를 애드온 하는 전략 뿐이며 이 외에는 항암화학요법이라는 제한된 선택지를 가지는 것이다. 지난해 원개발사인 화이자와 아스트라제네카 역시 입랜스(팔보시클립)-풀베스트란트 병용요법에 대한 급여 신청을 냈지만, 풀베스트란트 단독요법이 급여 미등재인 사유로 급여 검토 자체가 불발된 바 있다. 그런데 지난 4월 26일, 풀베스트란트가 11년만에 단독요법으로 급여를 인정받으면서 입랜스와의 병용 급여 등재 가능성에도 어느정도 무게가 실리고 있다. 그간 급여 혜택에서 소외됐던 폐경 전 환자들의 치료 접근성도 개선될 것이란 전망이다. 팔보시클립 병용 폐경 전 임상근거, 학회 "국내 유병 상황 고려 논의" 호르몬 수용체가 양성인 유방암 환자의 생존율은 최근 10여년 사이 월등히 개선된 측면이 있다는 점을 강조했다. 임 교수는 "해당 암종에 표적 신약들이 진입하면서 생존 혜택에서 치료 성과가 좋아졌다"면서도 "신약 옵션 다수가 폐경 후 여성을 대상으로 하고 있다"는 점은 분명히 했다. 얘기인 즉슨, 폐경 전 여성 가운데 호르몬 수용체 양성 유방암 환자들의 경우 난소 기능을 억제해야만 폐경 후 여성과 비슷한 상황에 놓이는 것이라 치료전략을 짤 때에도 이러한 신약의 사용에 제한되는 부분이 있다는 것이다. 이와 관련, 현재 국내 폐경 전 젊은 전이성 유방암 환자들의 치료 옵션에 있어 효과적인 치료 가이드라인에 의견을 밝혔다. 지침에 따르면 "학회 가이드라인의 권고와 현실적인 급여 부분은 차이가 많이 난다"며 "학회의 원칙론적인 입장은 호르몬 수용체 양성 전이성 유방암은 호르몬 수용체 억제제와 최근에 나온 세포주기 억제제 중에서 '팔보시클립'과 같은 CDK 4/6 억제제를 사용하는 것이 추천된다"고 설명했다. 그러면서 "현재 해당 약제는 폐경 후 여성에서 레트로졸과의 병용에서만 1차로 허가가 돼 있다"며 "폐경 전 여성이 사용하기 위해서는 양쪽 난소를 억제하는 수술적 치료를 통해서 가능한 상황이다"라고 전했다. 그런데 최근 나온 임상근거들을 보면, 난소기능억제제를 매달 맞으면서 에스트로겐 수용체를 분해시키는 '풀베스트란트'에 CDK 4/6 억제제 팔보시클립을 추가하는 데이터들이 보고되고 있다. PALOMA-3 임상 결과가 대표적 임상 사례다. 임상에 등록된 환자들은 폐경 전과 후 유방암 환자들로, 내분비요법을 받았지만 질병이 진행된 HR+/HER2- 전이성 유방암 환자 대상으로 입랜스와 풀베스트란트 병용요법과 위약과 풀베스트란트 병용요법을 비교했다. 그 결과, 무진행생존기간 중간값은 입랜스 병용군에서 11.2개월로 풀베스트란트 단독군 4.6개월보다 약 2배 이상 길게 나타났다. 다시말해, 호르몬 단독 요법에 비해 항암화학요법의 도입 시기를 약 2배 늦출 수 있다는 계산이 가능해진 것. 현재 암 진료지침의 주요 참고 기준인 NCCN 가이드라인에서도, 입랜스와 풀베스트란트 병용요법은 임상적 유용성을 인정 받아 폐경 전 및 후의 HR+/HER2- 전이성 유방암 환자 치료에서 'category 1 등급'으로 권고하고 있다. PALOMA-3 임상에 참여한 임 교수는 "전체 20% 정도의 폐경 전 유방암 환자가 포함된 해당 글로벌 임상에는 국내를 비롯한 아시아 환자 데이터도 포함됐다"며 "학회에서는 이러한 국내 유병 상황을 고려해 오랜시간 회사측과 논의 후 폐경 전 여성 유방암 환자에서도 난소기능억제제를 사용해 폐경 후 여성과 같은 상태를 만들고 동일 임상에 등록하는 의견을 관철하게 됐다"고 배경을 설명했다. 이어 "임상을 통해서는 팔보시클립을 추가한 환자군에서 분명한 이득을 확인했다"며 "실제로 과거 수술을 하고 보조 항암치료와 호르몬치료를 받는 재발 환자에서는 해당 임상을 통해 폐경 전 여성 유방암 환자에서도 호르몬 수용체 억제제와 함께 팔보시클립 등의 CDK 4/6 억제제의 사용에 근거를 만든 것"이라고 덧붙였다. 현재 국내의 경우 젊은 전이성 유방암 환자에서는 현실적인 급여의 장벽으로 인해 모든 환자들에 혜택이 돌아가기는 어려운 상황이지만, 이러한 임상적 근거를 통해 폐경 후 여성에서 도움이 되는 여러 약제들이 난소기능 억제제와 함께 폐경 전 여성들도 혜택을 누릴 것을 기대했다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 특정 유전자 변이를 타깃하는 표적항암 신약이 시장에 진입한다. 폐경 여성과 호르몬 양성 HER2 음성 남성 전이성 유방암 환자를 대상으로 하는 'PI3K 억제제' 신약이다. 해당 유전자 돌연변이를 찾아내는 동반진단 검사법으로도 세포생검과 액체생검법이 동시에 허가됐다. 최근 미국FDA는 호르몬 양성 유방암에 노바티스의 PI3K 억제제 '알펠리십(alpelisib)'을 최종 승인했다. 이번 허가에 따라 폐경 여성 및 호르몬 양성, HER2 음성, PIK3CA 변이된 전이성 혹은 진행성 유방암 환자에서 내분비요법인 '풀베스트란트'와의 병용사용이 가능해졌다. 동시에 PIK3CA 유전자 변이를 검사하는 세포 및 액체생검 등 동반진단 검사법이 추가 허가를 받았다. 액체생검상 음성 결과지를 받아든 환자에서도 의심이 갈 경우, 세포생검을 통해 PIK3CA 변이를 확인하는 방식이다. FDA측은 "알펠리십은 첫 PI3K 억제제 계열약으로 해당 유방암종에서 의미있는 치료 혜택을 확인했다"며 "특정 유전자 변이에 직접 작용하는 표적치료제의 진입이 빨라지면서 이를 발견해내는 동반진단 검사의 발전도 빨라지고 있다"고 설명했다. 이번 승인은 알펠리십의 유효성과 안전성을 평가한 SOLAR-1 임상을 근거로 했다. 여기엔 폐경 여성을 비롯한 남성 환자 572명이 등록됐으며, 이전에 아로마타아제 억제제 계열 치료경험을 가진 이들이 대부분이었다. 그 결과, 알펠리십과 풀베스트란트 병용전략은 PIK3CA 유전자 변이가 있는 환자군에서 무진행생존기간이 11개월로 비교군 5.7개월보다 유의하게 길었다. 다만 안전성과 관련해서 투약기간 심각한 약물 과민반응은 예의주시해야 하는 것으로 알려졌다. 피부 및 입술, 잇몸 점막 등 피부에 중증 과민반응이 발생할 가능성이 있다는 판단에서다. 따라서 스티븐존스 증후군(Stevens-Johnson syndrome)을 비롯한 다형홍반(Erythema Multiforme), 중독성표피박리증(toxic epidermal necrolysis) 등 병력을 가진 환자에서는 투약을 금기했다. 이외 투약 환자에서 고혈당이 나타난다거나 폐렴 및 간질성 폐질환, 설사에서는 각별한 모니터링을 요구했다. 한편 이번 계열약 승인은 리얼타임 종양학 리뷰(Real-Time Oncology Review, 이하 RTOR) 임상 프로그램을 통해 승인된 첫 신약으로도 주목을 받았다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 호르몬 양성 전이성 유방암 치료제 '입랜스'가 남성 환자로 처방 범위가 넓어질 전망이다. 여성과 달리 남성 환자에서는 극희귀질환으로 분류되고 있는 가운데, 입랜스(팔보시클립) 단독요법이 아닌 아로마타아제 억제제 '파슬로덱스'와의 병용요법으로 임상 근거를 만들었다. 입랜스는 첫 CDK4/6 억제제 계열 경구용 항암제로 호르몬 양성 전이성 유방암 시장에서 수년간 독점지위를 누려왔지만, 동일 작용기전의 후발주자가 시장 안착을 서두르는 상황이라 경쟁이 주목된다. 관련 업계에 따르면, 최근 화이자제약의 입랜스는 호르몬 양성 남성 유방암 환자에서 리얼월드 임상을 근거로 미국FDA 시판허가에 파란불을 켰다. IQVIA 임상데이터의 시판후조사결과를 근거로 한 이번 리얼월드 자료는, 여성 환자와 마찬가지로 HR 양성 HER2 음성 진행성 또는 전이성 유방암 남성 환자에서 아로마타아제 억제제인 파슬로덱스와의 병용전략을 검토했다. 화이자 본사측은 "리얼월드 임상 자료를 바탕으로 주요 글로벌 허가당국과 적응증 확대 논의를 진행해 나갈 예정"으로 입장을 밝혔다. 현재 HR 양성 HER2 음성 진행성 또는 전이성 유방암을 진단받은 남성 환자는 2670명 정도로 추산되고 있다. 한편 호르몬 양성 전이성 유방암약 독점시장을 겨냥한 후발주자들의 시장진입도 잰걸음을 보이고 있다. 입랜스와 같은 동일 계열에 속한 경구용 표적항암제 후속 신약들이 적응증 확대 절차를 밟아나가고 있는 것. 노바티스와 릴리가 각각 '리보시클립'과 '아베마시클립'으로 경쟁 대열에 합류한 상황이다. 그 가운데 릴리 CDK4/6 억제제 아베마시클립의 경우 한국인이 대거 포함된 임상 등을 근거로 3개 적응증을 허가받았다. 호르몬 양성 HER2 수용체 음성 진행성 유방암 환자에서 단독요법을 비롯해, 파슬로덱스 병용 및 아로마타제 병용전략에 사용범위를 확대받았다. 다국적제약사 관계자는 "팔보시클립과 리보시클립, 아베마시클립 등 CDK4/6 억제제계열 표적약물은 환자군의 설정이나 대조군의 성격에 주요 차이를 보이기 때문에, 실질적인 임상비교는 어렵다"면서도 "입랜스의 지속 성장세가 관측되는 가운데 후발주자들의 합류로 시장 규모가 더 커질 것"이라고 예상했다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 호르몬 양성 유방암약 시장에, 색다른 작용기전의 신규 표적 치료제가 처방권 진입을 준비하고 있다. 절반에 가까운 환자에서 발현되는 PIK3CA 유전자 변이를 겨냥한 해당 신약 물질은, 암의 크기를 줄이거나 생존 혜택을 두 배 가까이 늘리며 학계 주목을 받았다. 최초 PI3K 억제제 약물로 기대를 모으는 노바티스의 알펠리십(alpelisib, BYL719)은, 오는 연말까지 글로벌 허가당국의 신약 승인 신청서를 접수한다는 계획을 알렸다. 출처: 유럽종양학회(ESMO) 홈페이지. 노바티스의 PI3K 억제제 신약후보물질인 알펠리십은, 독일 뮌헨에서 진행 중인 올해 유럽종양학회(ESMO) 연례 학술회의에서 구연 발표되면서 논의의 중심에 섰다. 21일(현지시간) 학회장에서 공개된 3상임상 SOLAR-1 결과에 따르면, 폐경후 호르몬(HR) 양성 및 HER2 음성 PIK3CA 변이 진행성 유방암 환자의 사망 위험 및 진행을 35%까지 줄인 것이다. 특히 이러한 결과는 아스트라제네카의 호르몬치료제 파슬로덱스(풀베스트란트) 단독요법과 저울질한 수치로 눈길을 끌었다. 회사측은 "이번 임상자료를 토대로 허가당국과 긴밀한 논의를 진행 중으로 올해내 승인 신청서를 제출할 계획"임을 알렸다. SOLAR-1 임상에는 총 572명의 해당 환자가 포함됐으며, 대상 환자들은 표적항암제 '입랜스'가 속한 CDK4/6 억제제나 아로마타아제 억제제 치료에도 암이 진행된 이들이었다. 여기서 무작위로 알펠리십과 파슬로덱스 병용요법의 효과를 비교한 것. 관건은 등록 환자군의 절반을 넘긴 341명이 진단 검사상 PIK3CA 유전자 변이가 확인된 이들로, 개선 효과가 분명했다는 대목이다. 호르몬 양성 유방암 40% PIK3CA 변이 보고…PI3K 표적약 진입 첫 사례 이미 알펠리십의 무진행생존율(PFS)의 개선 결과지는 올해 8월 일부가 공개되기도 했다. 이번 학회에서 발표된 자료는 20개월에 걸친 세부 결과로 알펠리십+파슬로덱스 병용요법의 PFS 중간값은 11개월, 파슬로덱스 단독요법군 5.7개월보다 2배 가까이 앞섰다. 다만 이러한 개선 효과는 PIK3CA 변이가 확인된 환자에서 집중적으로 관찰됐다. 특히 항암제 주요 평가지표 가운데 하나인 전체 반응률(ORR)은 종양 크기를 최소 30% 이상 줄였으며, 알펠리십 병용군은 파슬로덱스 단독요법에 비해 두 배 이상 차이가 났다. 현재 SOLAR-1 임상은 이차평가변수 분석이 진행 중으로 여기엔 전체 생존율(OS) 등의 주요 지표가 포함됐으며 오는 국제학회에서 발표될 예정으로 알려졌다. 이외 안전성과 관련, 대부분 알펠리십의 용량 조절만으로 관리가 가능한 경증 수준의 이상반응들이었으며 투약 중단으로 이어진 비율은 위약과 비슷한 수준으로 나타났다. 업계 관계자는 "현재 호르몬 양성 진행성 유방암 환자의 약 40% 수준에서 PIK3CA 변이가 있을 것으로 보고되는 상황에서, PI3K 억제제의 진입은 첫 사례"로 평가했다. 이어 "PIK3CA 변이가 다양한 여러 악성 암종에서 확인되는 만큼 PI3K 억제제는 삼중음성 유방암 등 여러 암종에서 적응증이 평가되고 있다"고 덧붙였다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 표적 골다공증신약이 5번째 적응증을 추가했다. 장기간 스테로이드 요법을 받던 골절 고위험군에서 골밀도를 증가시키며 허가 범위를 넓혔다. 최근 미국FDA는 표적 골다공증약 프롤리아(데노수맙)를 골절 고위험군에서 스테로이드로 인한 골다공증 치료제로 확대 승인했다. 이미 골절 고위험군인 폐경기 여성을 비롯한, 골절 고위험군인 골다공증질환, 유방암 환자에 아로마타아제 억제제 보조요법을 받는 골절 고위험군, 비전이성 전립선암 환자 중 남성호르몬차단술(ADT)을 받는 골절 고위험 남성 등에 적응증을 확보했다. 이번 적응증 추가는 5번째다. 허가 확대 작업은, 장기간 글루코코르티코이드 치료를 사용하면서 골절 위험이 증가한 환자에 데노수맙의 유효성을 확인한데 따른다. 이에 따라 장기간 스테로이드 치료를 진행해온, 골다공증성 골절을 비롯한 다양한 골절 위험인자를 가진 환자, 기존 골다공증약에 실패한 환자들이 주요 처방 대상으로 관측된다. 현재 유럽의약품청에서도 약물자문위원회 논의를 거쳐 해당 적응증 확대에 긍정적인 입장을 내비친 상황이다. 한편 이번 허가 확대는 비스포스포네이트(BP) 계열 약제인 '리세트로네이트'와 비교한 3상임상이 근거가 됐다. 여기서 장기간 스테로이드 치료를 받은 환자에선 골밀도 감소가 진행되는데, 이들에서 데노수맙 치료 후 골밀도 증가가 확인됐다. 다만 치료기간을 두고는 일부 한계점도 제기된다. 해당 임상에서 치료 12개월차 폐경 여성의 경우 데노수맙 투약 중단 후 골밀도 감소가 나타났다. 세부 결과는 국제학술지인 란셋(Lancet Diabetes & Endocrinology) 최근호에 게재됐다.